Мутация ALK при раке легкого, лечение рака в Израиле

Мутация ALK при раке легких

Эффективность лечения онкологических заболеваний напрямую зависит от изучения причин возникновения и механизмов развития опухоли в организме человека. В большинстве случаев определены лишь косвенные причины возникновения онкологии у человека: нездоровый образ жизни, стрессы, плохая экология и пр. И есть лишь ряд научно доказанных изменений в организме, которые считаются прямым указанием на вероятность развития опухоли, на ее вид, поведение, распространение и т.п. Это определенные виды генных мутаций. Одна из них мутация ALK, она встречается редко: у 4% заболевших немелкоклеточной аденокарциномой.Исследования подтвердили ряд зависимостей при наличии мутации ALK:

В 90% случаев опухоль при данной мутации аденокарцинома.
В 90% случаев у пациента нет сопутствующих генных мутаций: EGFR, KRAS, BRAF, PIK3CA
В большинстве случаев рак легких при данной мутации никак не связан с курением: заболевший не курит или курит крайне мало.

Распознавание перестроек гена ALK в клиниках Израиля является обязательной процедурой для групп риска. Классическим методом считается флуоресцентная гибридизация in situ (FISH). Она выявляет все варианты перестроек гена ALK независимо от второго гена партнера. Выявление данной мутации позволяет проводить эффективное лечение пациента таргетным препаратом Кризотиниб.

Высокая результативность при лечении рака легких таргетными препаратами, специфичными к конкретным мутациям, позволяет за считанные дни улучшить состояние пациента и уменьшить количество и объем метастаз в организме больного.

Выявление EML4-ALK перестройки сделало ее основной мишенью таргетного лечения немелкоклеточного рака легких.

Традиционная химиотерапия малоэффективна при ALK-позитивных опухолях и эффективное лечение возможно только прицельными препаратами. На сегодняшний существует только один таргетный препарат при ALK-мутациях – Кризотиниб / Ксалкори. Буквально с первых дней его применения пациент ощущает улучшение общего состояния, а на МРТ фиксируется уменьшение объема областей метастазирования. Побочных эффектов от использования Кризотиниба несравнимо меньше, чем от химиотерапии. Дополнительными методами лечения при ALK-позитивных опухолях являются:

Хирургические методы
Лучевая терапия

Методы помогают бороться с метастазами, которые зашли слишком далеко и продолжают развиваться, не смотря на прогресс в лечении очага опухоли. Дополнительным таргетным препаратом при распространении метастаз в головной мозг и нервную систему является – Алектиниб. Это высокоселективный ингибитор ALK эффективный при вторичных ALK-мутациях. Только комплексное высокоселективное лечение позволяет продлить жизнь пациента на поздних стадиях заболевания с сохранение высокого качества жизни.

Причины и симптомы мутации АЛК

Причины мутации АЛК

Эффективность лечения онкологических заболеваний напрямую зависит от изучения причин возникновения и механизмов развития опухоли в организме человека.

В большинстве случаев определены лишь косвенные причины возникновения онкологии у человека: нездоровый образ жизни, стрессы, плохая экология и пр. И есть лишь ряд научно доказанных изменений в организме, которые считаются прямым указанием на вероятность развития опухоли, на ее вид, поведение, распространение и т.п. Это определенные виды генных мутаций.

Одна из них мутация ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase – киназа анапластической лимфомы), она встречается редко: около 5% заболевших немелкоклеточной аденокарциномой. Исследования подтвердили ряд зависимостей при наличии мутации ALK:

В 90% случаев опухоль при данной мутации — аденокарцинома.
В 90% случаев у пациента с мутацией ALK нет сопутствующих генных мутаций: EGFR, KRAS, BRAF, PIK3CA.
Три четверти аденокарцином с перстневидными клетками обнаруживают ALK-мутации.
В большинстве случаев развитие рака легких при данной мутации никак не связано с курением: заболевший не курит или курит крайне мало.

Симптомы мутации АЛК

Симптомом возможного наличия мутации ALK является диагностированный у пациента немелкоклеточный рак легких (НКРЛ).

В норме рецептор ALK проявляет высокую экспрессию в нервной ткани только на этапе эмбрионального развития, во взрослом же возрасте экспрессия ALK снижается до минимума. Если этой динамики не происходит – велик риск развития злокачественной опухоли, немелкоклеточного рака легких.

Симптомы НКРЛ развиваются достаточно медленно, начиная с неспецифичных симптомов общего ослабления организма:

Снижение аппетита и веса.
Физическая слабость, апатия.
Скачки температуры тела.

Характерные именно для НКРЛ симптомы появляются уже на развитой стадии заболевания:

Навязчивый кашель с отделением вязкой мокроты, усиливающийся при физических нагрузках.
Мокрота зеленого цвета и/или с примесями крови.
Отдышка и боль в грудной клетке, усиливающиеся при кашле, физических нагрузках.
Охриплость вплоть до афонии.
Отеки лица, шеи.

На последних стадиях заболевания ALK-положительный НКРЛ характеризуется метастазами в нервную систему и головной мозг.

Симптомы дополняются:

Головными болями и головокружениями.
Судорожные припадки.
Потеря зрения, слуха, равновесия и пр. – в зависимости от затронутых областей мозга.

Стадии мутации АЛК

В международной практике закреплено выделение четырёх основных стадий онкозаболевания, того или иного вида с 1 по 4, в зависимости от:

диссеминирования (распространения) новообразования.
размера опухолевого очага.
количества мест метастазирования, их расположения и объема.

Для развитых (3 и 4) стадий заболевания характерна гиперэкспрессия рецепторов ALK, что ведет к активному метастатическому процессу, распространению злокачественных клеток по всему организму, в первую очередь у пациентов с ALK-позитивным немелкоклеточным раком легкого метастатические клетки проникают в головной мозг или распространяются в нервную систему.

Продолжительность жизни пациента значительно снижается, в результате необратимости злокачественных процессов. Ранние стадии НКРЛ диагностируются не часто, так как протекают без острой симптоматики. На поздних стадиях заболевания постепенно опухоль формирует устойчивость к таргетному лечению, за счет вторичных мутаций в домене ALK, после применения разного типа лечения (таргетной, химио- и лучевой терапии).

Диагностика мутации АЛК

Выявление мутаций ALK — принципиально необходимое тестирование для людей с немелкоклеточным раком легких. Золотым стандартом в Израиле считается проведение ALK диагностики в рамках расширенного протокола молекулярных исследований, включающих тестирование на KRAS и / или EGFR мутации.

Основными методами диагностики ALK—мутаций считаются два:

Иммуногистохимический метод (ИГХ): Сравнительно недорогой и нетребовательный метод исследования. Основной минус – низкая информативность и большой процент ложноположительных результатов. ИГХ особо эффективен в выявлении роста экспрессии химерного гена ALK-слияния в протоплазме злокачественных клеток. Определение неясных или ALK-позитивных результатов исследования прямой путь к применению FISH тестирования.
Метод флуоресцентной гибридизации (fluorescence in situ hybridization — FISH): Данный скрининг считается опорным, так как позволяет выявлять мутации ALK независимо от партнерского гена транслокации. FISH – дорогое исследование, которое может позволить себе не каждый медицинский центр, так как нужен специалист, прошедший дополнительное обучение.

FISH предъявляет высокие требования не только к исследователю, но и к исследуемому материалу. В образце исследуемой ткани должно быть не менее 50 ядер в 4 дифференцированных частях опухоли – это не всегда удаётся получить.

При согласованном использовании обоих методов точность результатов достигает более 85 %.

Виды мутации АЛК

ALK-мутация — это межхромосомная перестройка. Выделяют несколько видов ALK-мутаций в зависимости от генов, участвующих в ней.

В транслокации (перестройке) ALK партнерскими генами могут быть:

EML4 – в 95% случаев
KIF5B
TGF
KLC1

То есть в большинстве случаев речь идет о EML4-ALK мутации, в которой задействован 20 или 19 экзон ALK.

Слияние ALK с геном партнером активизирует PI3K/Akt и MAPK сигнальные пути, изменяет структуру тирозинкиназ, замедляет гибель клеток, провоцирует разрастание тканей опухоли за счет активного деления клеток.

При формировании химерного гена-слияния EML4-ALK специалистами выделяется от 9 до 13 подвидов этого слияния.

Почему важна такая точность в определении вида и подвида мутации ALK?

Потому что каждый вид/подвид отличает своя скорость экспрессии и распада, свои конформационные особенности. Эта информация не только ложится в основу выбора лечения, но и позволяет прогнозировать направление и скорость процессов метастазирования, предполагать перспективу выживаемости пациента.

Ведущие специалисты по заболеванию

Доктор Рам Эйтан

Онкогинекология, Онкологическая хирургия
Подробнее
Профессор Авирам Ниссан

Hipec, Онкологическая хирургия, Онкология, Онкология жкт
Подробнее
Доктор Рони Шапира

Иммунотерапия, Меланома, Рак кожи
Подробнее
Доктор Идо Вольф

Колоректальный рак, Рак желудка, Рак желчного пузыря, Рак поджелудочной железы
Подробнее