Мутация ALK при раке легких
Эффективность лечения онкологических заболеваний напрямую зависит от изучения причин возникновения и механизмов развития опухоли в организме человека. В большинстве случаев определены лишь косвенные причины возникновения онкологии у человека: нездоровый образ жизни, стрессы, плохая экология и пр. И есть лишь ряд научно доказанных изменений в организме, которые считаются прямым указанием на вероятность развития опухоли, на ее вид, поведение, распространение и т.п. Это определенные виды генных мутаций. Одна из них мутация ALK, она встречается редко: у 4% заболевших немелкоклеточной аденокарциномой.Исследования подтвердили ряд зависимостей при наличии мутации ALK:- В 90% случаев опухоль при данной мутации аденокарцинома.
- В 90% случаев у пациента нет сопутствующих генных мутаций: EGFR, KRAS, BRAF, PIK3CA
- В большинстве случаев рак легких при данной мутации никак не связан с курением: заболевший не курит или курит крайне мало.
Высокая результативность при лечении рака легких таргетными препаратами, специфичными к конкретным мутациям, позволяет за считанные дни улучшить состояние пациента и уменьшить количество и объем метастаз в организме больного.
Выявление EML4-ALK перестройки сделало ее основной мишенью таргетного лечения немелкоклеточного рака легких.
Традиционная химиотерапия малоэффективна при ALK-позитивных опухолях и эффективное лечение возможно только прицельными препаратами. На сегодняшний существует только один таргетный препарат при ALK-мутациях – Кризотиниб / Ксалкори. Буквально с первых дней его применения пациент ощущает улучшение общего состояния, а на МРТ фиксируется уменьшение объема областей метастазирования. Побочных эффектов от использования Кризотиниба несравнимо меньше, чем от химиотерапии. Дополнительными методами лечения при ALK-позитивных опухолях являются:- Хирургические методы
- Лучевая терапия
Причины и симптомы мутации АЛК
Причины мутации АЛК
Эффективность лечения онкологических заболеваний напрямую зависит от изучения причин возникновения и механизмов развития опухоли в организме человека.
В большинстве случаев определены лишь косвенные причины возникновения онкологии у человека: нездоровый образ жизни, стрессы, плохая экология и пр. И есть лишь ряд научно доказанных изменений в организме, которые считаются прямым указанием на вероятность развития опухоли, на ее вид, поведение, распространение и т.п. Это определенные виды генных мутаций.
Одна из них мутация ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase – киназа анапластической лимфомы), она встречается редко: около 5% заболевших немелкоклеточной аденокарциномой. Исследования подтвердили ряд зависимостей при наличии мутации ALK:
- В 90% случаев опухоль при данной мутации — аденокарцинома.
- В 90% случаев у пациента с мутацией ALK нет сопутствующих генных мутаций: EGFR, KRAS, BRAF, PIK3CA.
- Три четверти аденокарцином с перстневидными клетками обнаруживают ALK-мутации.
- В большинстве случаев развитие рака легких при данной мутации никак не связано с курением: заболевший не курит или курит крайне мало.
Симптомы мутации АЛК
Симптомом возможного наличия мутации ALK является диагностированный у пациента немелкоклеточный рак легких (НКРЛ).
В норме рецептор ALK проявляет высокую экспрессию в нервной ткани только на этапе эмбрионального развития, во взрослом же возрасте экспрессия ALK снижается до минимума. Если этой динамики не происходит – велик риск развития злокачественной опухоли, немелкоклеточного рака легких.
Симптомы НКРЛ развиваются достаточно медленно, начиная с неспецифичных симптомов общего ослабления организма:
- Снижение аппетита и веса.
- Физическая слабость, апатия.
- Скачки температуры тела.
Характерные именно для НКРЛ симптомы появляются уже на развитой стадии заболевания:
- Навязчивый кашель с отделением вязкой мокроты, усиливающийся при физических нагрузках.
- Мокрота зеленого цвета и/или с примесями крови.
- Отдышка и боль в грудной клетке, усиливающиеся при кашле, физических нагрузках.
- Охриплость вплоть до афонии.
- Отеки лица, шеи.
На последних стадиях заболевания ALK-положительный НКРЛ характеризуется метастазами в нервную систему и головной мозг.
Симптомы дополняются:
- Головными болями и головокружениями.
- Судорожные припадки.
- Потеря зрения, слуха, равновесия и пр. – в зависимости от затронутых областей мозга.
Стадии мутации АЛК
В международной практике закреплено выделение четырёх основных стадий онкозаболевания, того или иного вида с 1 по 4, в зависимости от:
- диссеминирования (распространения) новообразования.
- размера опухолевого очага.
- количества мест метастазирования, их расположения и объема.
Для развитых (3 и 4) стадий заболевания характерна гиперэкспрессия рецепторов ALK, что ведет к активному метастатическому процессу, распространению злокачественных клеток по всему организму, в первую очередь у пациентов с ALK-позитивным немелкоклеточным раком легкого метастатические клетки проникают в головной мозг или распространяются в нервную систему.
Продолжительность жизни пациента значительно снижается, в результате необратимости злокачественных процессов. Ранние стадии НКРЛ диагностируются не часто, так как протекают без острой симптоматики. На поздних стадиях заболевания постепенно опухоль формирует устойчивость к таргетному лечению, за счет вторичных мутаций в домене ALK, после применения разного типа лечения (таргетной, химио- и лучевой терапии).
Диагностика мутации АЛК
Выявление мутаций ALK — принципиально необходимое тестирование для людей с немелкоклеточным раком легких. Золотым стандартом в Израиле считается проведение ALK диагностики в рамках расширенного протокола молекулярных исследований, включающих тестирование на KRAS и / или EGFR мутации.
Основными методами диагностики ALK—мутаций считаются два:
- Иммуногистохимический метод (ИГХ)
- Сравнительно недорогой и нетребовательный метод исследования. Основной минус – низкая информативность и большой процент ложноположительных результатов. ИГХ особо эффективен в выявлении роста экспрессии химерного гена ALK-слияния в протоплазме злокачественных клеток. Определение неясных или ALK-позитивных результатов исследования прямой путь к применению FISH тестирования.
- Метод флуоресцентной гибридизации (fluorescence in situ hybridization — FISH)
- Данный скрининг считается опорным, так как позволяет выявлять мутации ALK независимо от партнерского гена транслокации. FISH – дорогое исследование, которое может позволить себе не каждый медицинский центр, так как нужен специалист, прошедший дополнительное обучение.
FISH предъявляет высокие требования не только к исследователю, но и к исследуемому материалу. В образце исследуемой ткани должно быть не менее 50 ядер в 4 дифференцированных частях опухоли – это не всегда удаётся получить.
При согласованном использовании обоих методов точность результатов достигает более 85 %.
Виды мутации АЛК
ALK-мутация — это межхромосомная перестройка. Выделяют несколько видов ALK-мутаций в зависимости от генов, участвующих в ней.
В транслокации (перестройке) ALK партнерскими генами могут быть:
- EML4 – в 95% случаев
- KIF5B
- TGF
- KLC1
То есть в большинстве случаев речь идет о EML4-ALK мутации, в которой задействован 20 или 19 экзон ALK.
Слияние ALK с геном партнером активизирует PI3K/Akt и MAPK сигнальные пути, изменяет структуру тирозинкиназ, замедляет гибель клеток, провоцирует разрастание тканей опухоли за счет активного деления клеток.
При формировании химерного гена-слияния EML4-ALK специалистами выделяется от 9 до 13 подвидов этого слияния.
Почему важна такая точность в определении вида и подвида мутации ALK?
Потому что каждый вид/подвид отличает своя скорость экспрессии и распада, свои конформационные особенности. Эта информация не только ложится в основу выбора лечения, но и позволяет прогнозировать направление и скорость процессов метастазирования, предполагать перспективу выживаемости пациента.
Ведущие специалисты по заболеванию
-
Доктор Рам Эйтан
Онкогинекология, Онкологическая хирургияПодробнее -
Профессор Авирам Ниссан
Hipec, Онкологическая хирургия, Онкология, Онкология жктПодробнее -
Доктор Рони Шапира
Иммунотерапия, Меланома, Рак кожиПодробнее -
Доктор Идо Вольф
Колоректальный рак, Рак желудка, Рак желчного пузыря, Рак поджелудочной железыПодробнее
